宫颈小细胞神经内分泌癌(smallcellneuroendocrinecarcinomaofthecervix,SCNECC)是少见的恶性肿瘤，在宫颈癌中5%[1]。宫颈小细胞神经内分泌癌在FIGO分期早期，甚至淋巴结阴性时，其就与较高的侵袭性、转移频率高密切相关[2]。一些研究者已明确提出SCNECC具有很差的预后[3]。报道5年生存率为0-51%[4，5]，仅在早期患者可以获得长期生存[4，6，7，8]。然而，在疾病早期，SCNECC患者比宫颈癌的其他类型肿瘤更有可能发生淋巴结转移或远处转移。
SCNECC患者的预后因素已经有不同的报道，其FIGO分期[3，4，5，9]、淋巴结转移[4，5，9]、诊断年龄后[2，10]被认为是影响预后的重要因素；但是一些学者认为淋巴结转移[2，4，11]及诊断年龄[4，9]不影响患者预后。其临床病例特点已经表明，SCNECC预后差，对这种侵袭性强的肿瘤目前还没有明确的标准治疗方案，因此治疗SCNEC较困难[4，8]。考虑患者极易远处转移，在局部治疗后，同时给予化疗。因SCNECC生物学特性与小细胞肺癌极相似，目前的研究，大部分治疗方案均是按照小细胞癌肺癌的方案进行。
根据目前的研究目的，我们针对宫颈小细胞神经内分泌癌的预后因素及治疗的研究进展进行相关综述。
SCNECC是罕见的宫颈癌，具有侵袭性强、早期发生远处转移及淋巴结转移，其预后极差。文献报道中位生存期，早期37%-52%，晚期10%-25%[11]。近期文献：WangKLetal[5]等报道为24.8月，Suthida[12]等报道SCNEC早期疾病的中位生存期为58.1月，其5年生存率，早期为63%，晚期为18%。
一、预后因素1.1吸烟因素
有趣的是一些学者发现吸烟是明显影响SCNECC的预后的独立因素。吸烟可能是导致SCNECC发生的共同致癌因素之一。而且，有报道认为吸烟有关的肿瘤，有更强的肿瘤侵袭性生物学行为。类似的，Videtic等[13]已经证明：小细胞肺癌在同步放化疗治疗期间，不吸烟者比吸烟者有更明显好的总生存率。Szarewski等[14]在研究宫颈鳞癌的流行病学调查中，发现吸烟与HPV感染是相互关联的。Deacon等[15]认为吸烟与HPV感染是宫颈上皮内瘤变独立的可靠的影响因素。其进一步对照性研究，发现在HPV感染者导致宫颈上皮内瘤变，吸烟可能起到协同作用。而且一些学者研究发现，宫颈小细胞癌与HPV感染有很强的关联。
1.2年龄因素
一些学者研究发现SCNECC患者随着年龄的增加，其生存率有下降的趋势[5，7，11]。Hoskins等[10]认为在任何其别的患者，年龄60岁明显影响预后(HR，2.8-35.4；P0.)，而晚期患者45岁比45-60岁的生存率下降的风险高(HR，1.1-10.5；P=0.)[12]。还有学者认为年龄50岁的总生存率好于50岁(P=0.)[11]。有学者[2]把年龄分成三个年龄段，进行分析，结果显示：65-74岁和45-54岁比≥75岁的患者，有更低的死亡风险(HR，0.34；P=0.01和HR，0.40；P=0.)，然而55-64岁和45岁的患者具有相同的死亡风险。学者们基本认为年龄影响预后。
1.3肿瘤大小因素
一系列研究已经证明FIGO分期标准在宫颈小细胞神经内分泌癌这种罕见肿瘤中的重要性。John等[16]研究中发现，在早期SCNECC，单变量分析中，肿瘤50px的患者生存率比≥50px的更好，其研究的所有50px的患者在随访结束时全部物流生存。Sheets等[17]研究有类似的结果，宫颈肿瘤50px的患者无疾病进展期较宫颈肿瘤50px的长。
1.4肿瘤组织学类型
John等[16]研究SCNECC组织细胞学的组成与其预后的研究中发现，组织中混有鳞癌和或腺癌的SCNECC比纯的SCNECC有更好的生存率。Silva等[18]也发现SCNECC混有其他组织类型的癌细胞时，有明确好的预后，其研究中34%的混合型的SCNECC无瘤生存，而纯的SCNECC仅有8%无瘤生存。然而，一些学者研究中却没有发现混合型的SCNECC病例与更好的生存率有关[19]。
1.5FIGO分期因素
一系列研究已经提出[2，4，19]：SCNECC的分期影响预后，越晚期的患者，有更差的生存期。文献对FIGOI期或I-IIA期患者进行生存方面的多变量分析。Chen等[3]研究发现IV期(HR，4.6；P0.)和III期(HR，2.4；P=0.)比I期患者有更高的死亡风险。SuthidaI等[12]研究显示IV期患者比IIB期癌症死亡的相关风险高7.4倍[HR，7.4(1.3-42.1)；P=0.]，早期尤其是病灶局限的患者，手术后化疗后可能长期存活。
1.6宫颈间质浸润
一些研究[5，19，20，21]倾向于认为，深层间质浸润与预后差有关。早期文献[22]报道间质浸润2/3层有更差的生存期。有学者[12]研究发现，SCNECC患者早期深层间质浸润的疾病死亡风险高[HR，2.9(1.3-6.9)；P=0.].如间质浸润深度超过2/3宫颈组织，其具有更差的生存率。而一些学者[5，9]认为宫颈间质浸润越深，倾向于生存率降低，但数据显示无显著差异。
1.7淋巴结转移及脉管间隙浸润
淋巴结转移在SCNECC患者是比较常见的，且有更差的预后[7，8，16，19，23]。Chan等[4]报道了23例病例接受盆腔淋巴结切除术+腹主动脉旁淋巴结切除术，结果发现57%的病例淋巴结转移阳性。一些学者[8，15，16，24]强调在早期的SCNECC患者，淋巴结转移是重要的影响预后的因素。而Viswanathan等[8]研究发现:所有生存者均是那些原发肿瘤px和无淋巴结转移的患者,有淋巴结转移的没有存活的。类似的，一些学者的研究发现淋巴结转移没有显著影响预后，只是可能增加死亡风险[12]。WangKL[5]等发现患者接受手术后，发现淋巴结转移没有明显影响预后。
二、初始治疗措施由于宫颈小细胞神经内分泌癌发病率低，少见，很难收集大量病例进行前瞻性的随机对照性的临床研究制定一套完整的、满意的治疗方案。
2.1新辅助化疗
一些学者[22，24]建议使用新辅助化疗。对于大肿瘤(px)，尽管给予根治手术，但其预后仍差。Bermudez等[22]建议SCNECC肿瘤px时，给予长春新碱+博来霉素+铂类药物行新辅助化疗，术前给予新辅助化疗是有用治疗选择，可以增加大细胞肿瘤的可切除率，从而改善患者结局。ChangTC等[24]研究7位SCNEC患者，术前给予新辅助化疗，6位患者完全有反应，但是镜下发现所有残留病灶内仍然存在SCNEC细胞。术后再给予3程化疗，3位患者无瘤生存期分别为16、45、56月。Lee等9]研究发现患者并未从新辅助化疗中受益，最终因为研究病例数少，没有明确的结论。
2.2手术治疗
在早期宫颈小细胞神经内分泌癌的治疗方案中，根治性子宫切除术是重要的治疗决策之一。John等[16]认为仅在宫颈肿瘤50px、切缘阴性的患者，术后可以获得长期无瘤生存。我们已经知道目前还没有文献报道早期SCNECC患者，给予单纯手术与综合治疗对SCNECC的治疗效果的比较。Sevin等[25]在研究12例SCNECC患者后，发现根治术在综合治疗方案中占有重要作用。T.Kasamatsu等[26]研究发现，原发肿瘤6mm的SCNEC患者没有发现复发，复发的患者其肿瘤平均大小为19mm，因此建议早期浸润，且没有淋巴结转移的患者可以仅手术治疗。
2.3额外化疗
一些学者[9]研究中没有发现术后给予辅助化疗的明显差异，分析这可能与患者病灶大小和治疗方案不标准有关,但有提高生存结局的趋势，早期患者术后给予辅助化疗可以是治疗的一种选择。Boruta等[27]对早期SCNECC患者接受辅助化疗±放疗进行多变量分析评估，结果发现术后给予PE或VAC/PE治疗，比其他化疗方案，明显提高生存期，甚至对于那些有淋巴结转移的患者也有明显的生存优势。然而再给予放疗，并不能提高生存率。ChangTC等[24]报道中比较不同化疗方案，14例患者接受了VAC/PE，而8例接受了PVB化疗方案，5年生存率，VAC/PE68%VS.PVB33%(P=0.)。Zivanovic等[7]研究术后给予PE化疗的3年RFS，83%(化疗)VS.0.0%(不化疗)。值得注意的是，一些文献发现PE比VAC/PE更有优势，原因是前者具有更少的毒副作用[28，29]。很多文献研究[9，11，12]认为PE化疗方案对SCNEC的治疗效果，发现可能与相对较长的生存期有关。
2.4辅助放疗
Sheets等[17]研究14例早期的存在淋巴结阳性或其他高危因素的SCNEC患者，术后补充放疗，结果所有患者复发，且2例在报到时死亡。Sevin等[25]研究12例患者术后，因淋巴结阳性或临近手术切缘病灶阳性给予放疗。4/5接受放疗后，死于盆腔复发。仅那些病灶小的患者接受放疗后存活。ChangTC等[24]报道了23例患者接受辅助放疗，结果没有提高患者生存期。Lee等[9]研究发现接受辅助放疗与未接受化疗的患者(包括病灶≤50px)比较，5年生存率比：40.2%VS.53.%，其预后更差。
小细胞肺癌患者由于早期就转移的特点，所以治疗时预防性给予脑部放疗。Weed等[30]注意到25%(2/8)的患者发生脑部转移，因此建议SCNEC患者给予预防性的脑部放疗(WBXRT)。Hoskin等[10]在初始治疗SCNEC患者时，给予WBXRT，因发现脑部转移率低，在此后的治疗中，未再常规行WBXRT治疗。Viswanathan等[8]认为仅在有肺部转移时才发现脑部转移，因此早期患者不常规给予脑部放疗，但在明确肺部转移后，影像学证据证实脑部转移时给予WBXRT。
2.5多种联合治疗方案
多数学者[24，27]认为：对于这种侵袭性强、易发生远处转移的罕见的SCNECC，仍建议早期患者，根治手术后给予辅助化疗。John[16]认为吸烟和分期影响SCNECC预后的重要因素，仅早期能够切除的病灶可以考虑手术切除，而放疗或术后放疗±化疗对预后的影响不清楚，趋向于更差的结局，尤其在晚期患者治疗效果极差。尽管目前早期SCNEC患者没有好的治疗方案[4，5，8]，文献仍建议采用多种联合治疗方案[4，9，26，27，31，32]。Suthida等[12]早期SCNEC患者，术后给予辅助化疗方案治疗后的生存期明显好于单纯手术、放疗、同步放化疗(P=0.)，但是对比了各种治疗方案的治疗效果对预后的影响，结果显示没有明显区别。一些学者[19]也得出类似的结果，患者在接受根治术、术后化疗和术后放化疗后，对生存关系进行比较，三者之间未见明显差异。一些文献[24，27]认为:SCNEC早期预后较好，与是否接受联合治疗有关，包括根治性子宫切除术+术后给予辅助化疗密切相关。
综上所述，SCNECC是宫颈癌中极少见的肿瘤之一，发病率极低，但其侵袭性强、预后极差，死亡率高，生存率低，目前文献绝大多数是回顾性分析，由于病例少，很难进行前瞻性研究。文献建议多种联合治疗改善预后，早期给予手术及化疗，晚期应结合先期化疗、手术、化疗、放疗、同步放化疗等多种方案联合治疗。表明收集更多资料、建立多中心联合治疗团队，探索更好的治疗方案是必要的。
文献略
作者：金童张师前（医院妇科）
